In de twee jaar na de dood van Elizabeth Keen zijn Raymond Reddington en de leden van de FBI-taskforce uit elkaar gegaan - hun leven is nu op onverwachte manieren veranderd en de verblijfplaats van Reddington is onbekend. Omdat ze elk op een kruispunt staan, dwingt een gemeenschappelijk doel hen om hun oorspronkelijke missie te hernieuwen: gevaarlijke, wrede en excentrieke Blacklisters uitschakelen. In het proces beginnen ze dodelijke tegenstanders, onvoorstelbare samenzweringen en verrassend verraad te ontdekken die allianties zullen bedreigen en wraak voor het verleden zullen aanwakkeren, geleid door de meest sluwe crimineel van allemaal - Raymond Reddington.